常晓慧1/关　怀2(综述)/向　阳1(审校)

(1.大连市解放军210医院中医血液科， 辽宁 大连 116021； 2.大连市解放军210医院妇产科，辽宁 大连  116021)

　　【摘要】 伊马替尼对慢性粒细胞白血病的分子靶向性治疗获得了极大的成功，病人的生存时间延长，生活质量接近正常人。由于伊马替尼可能导致畸形，通常建议患者服药治疗期间避免妊娠。近年来，伊马替尼治疗的患者中选择妊娠及合并妊娠、成功分娩的个案多有报告，但尚无流行病学的大样本研究结果支持伊马替尼治疗的患者可以选择生育，对伊马替尼治疗影响生育和生殖的研究也仅停留于动物实验。本文就伊马替尼对慢性粒细胞白血病患者生育和生殖的影响作一综述。

　　【关键词】 伊马替尼； 慢性粒细胞白血病； 生育； 生殖

　　中图分类号： R733.73　　　　文献标识码： A　　　　文章编号： 1004－616X(2010)06－0477－03

　　慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia, CML)是一种较为常见的，起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。第9号与第22号染色体相互易位形成的Ph染色体是CML的克隆标志，这种染色体平衡易位导致9q34上的c_Abl原癌基因与22q11上的Bcr(breakpoint cluster region)基因断裂后并置，形成新的融合基因Bcr/Abl，后者编码的P210 Bcr/Abl蛋白具有持续激活的蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosinehnase，PTK)活性，并通过催化其自身和底物蛋白上特定位点的酪氨酸残基过度磷酸化，导致多条信号传导通路异常，从而引起细胞增殖过度、分化受到抑制、凋亡减少等异常。故而，Bcr/Abl被认为是CML发病的根本原因及治疗靶点[1]。

　　伊马替尼是酪氨酸激酶抑制剂，可以与Bcr/Abl竞争结合，从而抑制其活性，发挥抗CML作用。2003年成为美国FDA推荐的CML治疗一线用药。现在用于治疗CML取得很大成功，长期口服可使65％～75％的患者持续缓解，慢性期长达12～15年以上，且副作用少，病人的生活质量接近正常人。处于育龄期CML患者的人数逐渐增加，而这些病人会有生育要求，同时儿童和青少年发病的CML患者需要接受“终生治疗”，未来的生育问题对他们也同样具有重要意义。由于伊马替尼可能导致畸形，通常建议患者服药治疗期间避免妊娠，然而近年来，伊马替尼治疗的CML患者中选择妊娠及合并妊娠、成功分娩的个案多有报告，但尚无流行病学的大样本研究结果支持伊马替尼治疗的CML患者可以选择生育，对伊马替尼治疗影响生育和生殖的研究也仅停留于动物实验。因此，伊马替尼对CML患者生育和生殖的影响，成为临床医生及CML患者共同关注的问题。

1　伊马替尼的治疗机制

　　CML的发病机制是髓系细胞发生9号和22号染色体易位 t(9；22)，形成Bcr/Abl融合基因，并表达具有酪氨酸激酶活性的Bcr/Abl融合蛋白，进而促进髓系细胞增殖导致CML的发生。伊马替尼是一种2_苯基氨基嗜咙衍生物，作为酪氨酸激酶抑制剂。它是针对酪氨酸激酶必需使底物上的酪氨酸发生磷酸化后才有活性的特点而设计的分子靶向性药物，通过与三磷酸腺苷(ATP)竞争结合于Bcr/Abl融合蛋白，使后者无法与ATP结合而失去磷酸的来源，从而无法完成酪氨酸激酶底物的磷酸化，造成肿瘤细胞生存所依赖的信号传导抑制,无活性的酪氨酸激酶将导致含Bcr/Abl的CML细胞生长停滞及凋亡[2]。由于正常细胞，包括造血细胞不表达Bcr/Abl融合蛋白，不与伊马替尼结合，或结合很少，故基本不受影响。

2　伊马替尼对生育的影响

　　CML发病概率随年龄增加，以成人发病为主，近期人们在临床研究中观察到,CML的发病年龄比以往流行病学调查的平均发病年龄略低，并且年轻人的5年生存率比中年人(45～75岁)高56.3％，比老年人高40.3％[3]，所以患CML的年轻人数量在逐渐增多。而且，随着伊马替尼广泛应用，CML无病生存期延长、发病年龄提前，育龄期CML患者逐渐增加，据估计大约750 000个妊娠妇女中就有1位CML患者[4]。

　　临床前研究表明，伊马替尼对鼠有潜在致畸作用，这种致畸作用存在剂量依赖性。当转基因鼠口服剂量超过100 mg/kg(相当于人类口服最大剂量800 mg/d)时出现器官畸形，包括脑膜膨出、露脑、额骨或顶骨缺失，而且胎鼠死亡率显著提高；雌性鼠应用剂量大于45 mg/kg(相当于人类口服最大剂量的一半)时，可以出现卵泡植入后丢失，导致胚胎吸收或死胎，以及早产或产后早期夭折(0～4 d)等现象；而小于30 mg/kg(相当于人类口服最大剂量的1/3)相对安全，未见上述现象的发生。其发生机制可能与伊马替尼作为酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制Bcr_Abl、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)、干细胞因子(SCF)、c_Kit受体的酪氨酸激酶活性，而PDGFR_β在微血管和外周神经髓鞘发育中发挥重要作用[5]，因此推断其致畸作用可能与伊马替尼的作用机制中抑制PDGFR_β的酪氨酸激酶活性有关。基于上述实验结果，2003年美国血液病年会上，Pye等[6]对于CML合并妊娠提出以下建议：①建议无论何种治疗均应尽量避免妊娠；②CML慢性期合并妊娠，第1、2阶段(妊娠至孕28周)尽量避免治疗，如白细胞计数>100 ×109/L，则可接受治疗，尽量使白细胞计数<100×109/L，血小板计数<500×109/L，可以用阿司匹林及低分子肝素抗凝治疗；③急变期的慢粒患者妊娠应按急性期接受治疗；④伊马替尼有自发流产的风险，所以接受伊马替尼治疗的患者一旦计划怀孕应终止伊马替尼治疗至少3个月，治疗中合并妊娠应立即停止伊马替尼治疗。

　　近年来，接受伊马替尼治疗中合并妊娠并成功分娩健康婴儿的相关病例报告明显增加。2003年， Hensley和 Ford[7]报告了26例CML合并妊娠的患者，57.7％的患者选择了人工流产，而足月妊娠者仅3例，其中有1例出现先天性尿道下裂。2006年，Ault等[8]报告了最大的单中心研究经验，10例CML合并妊娠的患者接受伊马替尼治疗，其中2例自发流产，1例选择人工流产，其余7个孕妇共分娩8个胎儿(其中1例为双胎妊娠)，8个胎儿中7个完全正常，1个胎儿有轻度的先天性尿道下裂。2008年，Pye 等[9]回顾了过去10年中的180例应用伊马替尼治疗的妊娠患者资料(大部分是CML患者, 一小部分患者因其他适应证应用伊马替尼)，其中有可知妊娠结果的病例125例(占全部数据的69.10％)。在125例妊娠的CML患者中，共有63例分娩正常婴儿(50.40％)； 32例进行了选择性流产(其胎儿是否有缺陷不明)；18例发生自发性流产(发生率与正常人群比例相当，差异无统计学意义)；12例出现胎儿异常, 其中4例出现动物模型中观察到的露脑畸形、脑膨出及颅骨畸形等疾病，其余为唇裂、多指、尿道下裂、幽门狭窄等畸形，总体的畸形发生率较正常人群的发生率明显增高。2009年，Ridvan Ali[10]对来自世界各地的19篇病例报告进行了综合分析，其中涉及26例CML合并妊娠的个案报告，妊娠第1阶段接受伊马替尼治疗的有24例，占92％，暴露时间3～22周不等；1例第3阶段接受伊马替尼治疗；1例第2、3阶段接受治疗。共有24例胎儿正常分娩，2例流产，流产率为8.3％，在正常自然流产发生的比例之内；24例正常分娩的胎儿中出现1例先天畸形为脑膜膨出。

　　因此，我们认为CML患者接受伊马替尼治疗中在尽量选择避免妊娠的同时，对意外妊娠和坚决要求生育的患者，首先告知胎儿和患者将面临的相关风险，并应给予以下建议：①如患者处于血液学及细胞遗传学完全缓解的状态下，在妊娠早期可暂停药物治疗，观测血象变化，病情发展导致白细胞数过高时，以白细胞分离术及对症治疗为主；血小板过高时给予对症抗凝治疗。②未缓解的患者获得完全缓解是前提条件；发现患病时即合并妊娠者，建议以对症治疗为主，严密观察病情变化，暂不接受伊马替尼治疗。③在妊娠中、晚期如病情进展迅速，可首先加用干扰素治疗；对干扰素不能控制病情的患者，选择短期伊马替尼及羟基脲应用控制病情，并通过染色体培养、融合基因检测及常规检查严密监测病情变化和胎儿生长发育情况。④羊水穿刺染色体核型分析，及时检测胎儿的染色体，发现畸形终止妊娠；妊娠期间定期检查超声及羊水体积变化了解胎儿生长发育状况，分娩后母亲接受系统治疗。另外，由于伊马替尼及代谢产物可以在母乳中检测到[9]，而且是否对婴儿有不利作用尚不明确，故建议避免母乳喂养；患者与婴儿接受长期随访，定期监测健康状况。

3　伊马替尼对生殖的影响

　　伊马替尼除了有潜在的致畸作用外，对CML患者生殖能力是否有影响，目前缺乏大样本的临床研究资料。动物实验的研究结果表明：雄性大鼠在交配前70 d，接受剂量为60 mg/kg(相当于人类口服最大剂量的3/4)的伊马替尼，治疗结束后检测到大鼠睾丸和附睾质量减轻，精子活动度有所减少；而生育能力没有影响；剂量减少到≤20 mg/kg(相当于人类口服最大剂量的1/4)时对生殖能力亦没有影响[11]。Nurmio[12]在研究中发现：5～7 d的未成年鼠接受伊马替尼60 mg/kg治疗3 d，严重干扰了大鼠睾丸的成熟过程(包括精原细胞迁徙、睾丸生成、精原干细胞及间质细胞生成、精原细胞分化增殖)；当其生长到11周时，尽管促性腺激素FSH、LH高于正常水平，睾丸的精子数已经恢复正常。因此作者认为幼年时接受伊马替尼治疗可以使睾丸体积减少，而改变的激素水平则是维持睾丸功能的代偿机制，故而推测青春期前接受伊马替尼治疗较成人时接受治疗危害更大。Basciani[13]则应用伊马替尼(50 mg/kg)治疗新生雄性大鼠5 d，出现精原细胞减少，但这种减少可随年龄增长而恢复。他认为出现精原细胞减少的机制可能与PDGFR_β参与早期精原细胞的增殖和迁移有关。而幼年接受治疗的大鼠，成年后睾丸较未接受治疗的对照组为小，但生殖指数、活胎指数、两性生殖比例、子一代到断乳期的生存率则没有差异。与之相比较的是成年期大鼠接受150 mg/d的伊马替尼治疗2个月，检测精子生成和活动度没有差别，因而得出了成年期接受治疗不影响性腺功能的结论。综上所述，目前伊马替尼影响生殖的具体机制尚未阐明，动物实验中伊马替尼导致精子生成减少可能与睾丸组织的c_kit受抑制有关。

　　伊马替尼影响卵巢功能的研究较少，动物实验表明：雌性大鼠在交配前14 d到分娩后6 d接受临床剂量伊马替尼治疗(相当于人类口服剂量400 mg/d)，其生殖能力均无影响；当剂量≥45 mg/kg时出现植入后丢失、胎仔吸收、死胎、出生后0～4 d内死亡； ≥100 mg/kg时则有明显的致畸作用(包括脑膜膨出，额、顶骨减少或缺失，尿道下裂等)，死胎显著增加；剂量减少到≤30 mg/kg(相当于人类口服剂量300 mg/d)时，对生殖能力没有影响。对接受治疗的雌性大鼠及子一代的发育情况进行研究：从妊娠第6天到泌乳期结束接受45 mg/kg(相当于人类口服剂量400 mg/d)伊马替尼治疗，妊娠14或15 d有红色阴道分泌物，其子一代的平均体重从出生到死亡均有下降，而子一代生育能力没有影响，但繁殖能力显著下降，包括卵泡吸收数目增加和可存活的幼鼠减少[11]。Apperley[11]的研究表明，雌性大鼠接受150 mg/kg的伊马替尼治疗2个月，其子宫形态、各阶段卵泡细胞的数目均无变化，因而说明伊马替尼对生殖没有显著影响。

　　针对伊马替尼治疗CML时患者生殖能力的变化，目前只有小样本的临床研究及个案报告[14－15]。Seymour等[14] 对CML慢性期接受伊马替尼治疗的20例女性的生殖状态进行评估，血清中雌激素、黄体酮没有明显变化，卵泡雌激素现状下降，然而1年后该水平恢复到正常；20例男患者，其睾丸素水平从基线的12.8 U/L在6个月变为14.7 U/L，1年时为11.4 U/L，卵泡刺激素、黄体生成素及雌二醇没有明显变化。2例病人反复检查精子数目，1例病人精子数目减少，另1例6个月时计数正常，并认为伊马替尼对CML患者的生殖状态没有显著影响。而Seshadri等[16]报告1例嗜酸粒细胞增多症的患者接受伊马替尼治疗，治疗前冷冻精子。治疗后1年，进行治疗后及治疗前冰冻精子的相关检测：冰冻精子计数为20×106/ml，40％有中等活动度；而治疗后1年的精子计数为<1×106/ml，25％低活动度，75％完全不活动。患者治疗后睾丸素水平正常，治疗期间没有其他药物干预。因此，认为伊马替尼治疗有损伤男性生殖能力的风险，建议治疗前保存精子样本。

4　结束语

　　总之，目前针对伊马替尼对CML患者生殖能力的影响尚处于动物实验阶段，其是否影响患者的生殖能力及通过何种机制影响尚不明确，尚需要进行系统研究。随着伊马替尼的广泛应用，CML的长期无病生存率逐年增高。在IRIS(international randomized study of interferon VS STI571)2006年的报道中，初诊慢性期的CML患者经伊马替尼治疗5年后，总生存率为89％，无疾病进展生存率(PFS)为93％，无事件生存率为83％[17]。这些获得长期无病生存的CML患者不单单满足于目前的无病生存，更渴望有健康、高品质的生活，育龄期的年轻患者更加渴望拥有自己的后代，青春期的病人也必将面临生殖及生育的问题。因此，能否选择生育，怎样才能既不影响疾病的控制又能保护生殖能力，满足生育的渴望是一个很有意义的课题，需要我们进行更为广泛深入的研究。

参考文献

[1] Almeida ACI, Coutinho J, Guerra L,et al.Recommendations for diagnosis, treatment and monitoring of chronic myeloid leukemia[J]. Acta Med Por, 2009,22(5):537－544.

[2] Deininger MW. Milestones and monitoring in patients with CML treated with imatinib[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program,2008,93(1):419－426.

[3] Brenner H, Gondos A, Pulte D，et al. Recent trends in long_term survival of patients with chronic myelocytic leukemia: disclosing the impact of advances in therapy on the population level[J]. haematologica, 2008,93(10):1544－1549.

[4] Barnea JE, Schwartz PE. Cancer in pregnancy[M]. Berlin: Springer Verlag, 2001:51－52.

[5] Beckermann BM, Kallifatidis G, Groth A,et al. VEGF expression by mesenchymal stem cells contributes to angiogenesis in pancreatic carcinoma[J]. Brit J Cancer, 2008,99(4):622－631.

[6] Wong SF. New dosing schedules of dasatinib for CML and adverse event management[J]. J Hematol Oncol, 2009,2(1):10－19.

[7] Hensley ML, Ford JM. Imatinib treatment: Specific issues related to safety, fertility, and pregnancy[S]. Elsevier Inc, 2003:21－25.

[8] Ault P, Kantarjian H, O'Brien S,et al. Pregnancy among patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib[J]. J Clin Oncol, 2006,24(7):1204－1208.

[9] Pye SM, Cortes J, Ault P,et al.The effects of imatinib on pregnancy outcome[J]. Blood, 2008,111(12):5505－5508.

[10] Ali R, Ozkalemkas F, Kimya Y, et al. Imatinib use during pregnancy and breast feeding: a case report and review of the literature[J]. Arch Gynecol Obstet, 2009,280(2):169－175.

[11] Apperley J. CML in pregnancy and childhood[J]. Best Pract Res Clin Haematol, 2009,22(3):455－474.

[12] Nurmio M, Kallio J, Toppari J, et al.Adult reproductive functions after early postnatal inhibition by imatinib of the two receptor tyrosine kinases, c_kit and PDGFR, in the rat testis[J]. Reprod Toxicol , 2008,25(4):442－446.

[13] Basciani S, De Luca G, Dolci S,et al. Platelet_derived growth factor receptor (beta)_subtype regulates proliferation and migration of gonocytes[J]. Endocr J ,2008,149(12):6226－6235.

[14] Seymour JF, Grigg A, Reynolds J,et al. Imatinib's potential effects on fertility, immunity and pulmonary function: a prospective study in patients with previously untreated CML[J].  Am Soc Hematology, 2004,104(11):1020－1020.

[15] Christopoulos C, Dimakopoulou V, Rotas E. Primary ovarian insufficiency associated with imatinib therapy[J]. New Engl J Med, 2008,358(10):1079－1080.

[16] Seshadri T, Seymour JF, McArthur GA. Oligospermia in a patient receiving imatinib therapy for the hypereosinophilic syndrome[J]. New Engl J Med, 2004,351(20):2134－2135.

[17] Druker BJ， Guilhot F， O′Brien SG，et al. Five_year follow_up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia[J]. New Engl J Med, 2006,355(23):2408－2417.

收稿日期： 2009－12－21； 修订日期： 2010－09－07

作者简介： 常晓慧(1975－　)，女，黑龙江省齐齐哈尔人，研究方向：中西医结合治疗血液病、肿瘤。

中华医学之家：http://www.xinxi85.com

投稿信箱：zhyxzj85@163.com

联系电话：029--85327298     主编QQ：693891972