胡思源， 马融， 徐强    作者单位：300193 天津，天津中医药大学第一附属医院儿科(胡思源，马融);天津中医药大学研究生院(徐强)

【摘要】  目的 评价西医常规加黄芪注射液(AMI)治疗小儿病毒性心肌炎(VMC)的临床疗效和安全性。方法 制定原始文献的纳入标准、排除标准及检索策略，检索Cochrane图书馆临床对照试验数据库、Pubmed数据库、中国期刊全文数据库、维普中文科技期刊数据库，获得AMI治疗小儿VMC的相关文献;使用Cochrane协作网推荐的方法进行文献质量评价;采用RevMan 4.2.10软件对满足纳入标准的有关AMI治疗小儿VMC的随机对照试验文献进行Meta分析;以临床总有效率、心肌酶、心电图、心功能和不良反应发生率作为观察指标，进行定性及定量综合评估。结果 共检索到291篇文献，符合纳入标准的22项研究(934/847)进入Meta分析。Jadad评分所有研究得分均低于3分，属低质量文献。Meta分析结果显示：21项研究(894/807)临床总有效率RR及95% CI为4.53[3.33，6.17]。7项研究(342/322)肌酸激酶同工酶(CKMB)的WMD及95% CI为-10.19[-14.02，-6.36]。7项研究(302/264)心电图改善率RR及95% CI为4.47[2.73，7.31]。1项研究(44/39)射血分数的WMD及95% CI为2.30[-3.22，7.82]。系统评价结果显示，AMI与对照组比较，临床总有效率、心电图改善率、心肌酶CKMB差异有统计学意义(P<0.000 01)。结论 AMI可明显提高患儿临床总有效率、心电图改善率，降低血清CKMB，且临床安全性较好。但由于纳入研究文献质量普遍较低，影响研究结果的可靠性，要进一步验证其疗效及安全性，尚需进行设计合理、执行严格、多中心大样本且随访时间足够的随机对照试验。

【关键词】  心肌炎/中西医结合疗法; 黄芪注射液/治疗应用; 心电图; 文献计量学; 儿童

　【Abstract】 Objective To evaluate the effect and safety of Astragalus membranaceus Injection(AMI) combined with convetional western medicine in treating children′s viral myocarditis(VMC).Methods We formulated the inclusion criteria, exclusion criteria and retrieval strategy on the basis of original literatures, searched Cochrane central Register of Controlled Trials,PUBMED,CNKI,VIP.Randomized controlled trials (RCTs) of routin treatment (RT) with AMI compared with RT only in treating children′s VMC and eligible studies were included;the methodological quality of inclusive trials was assessed by Jadad scale of Cochrane Collaboration recommended. Metaanalysis was used to analyse the data by statistical software RevMan4.2.10. We adopted clinical effective rate, EKG, myocardial enzymes, cardiac function and adverse reaction rate as observation indexs, made qualitative and quantitative analysis.Results We found 291 literatures totally. Among these literatures, 22 RCTs(934/847)were selected. All RCTs were low methodological quality according to Jadad score index. Metaanalysis indicated that RR and 95% CI of 21 RCTs′s(894/807)effective rate was 4.53[3.33， 6.17].WMD and 95% CI of 7 RCTs′s(342/322)improving CKMB and 1 RCT′s (44/39)improving EF were -10.19[-14.02， -6.36] and 2.30[-3.22， 7.82] respectively. RR and 95% CI of7 RCTs′s(302/264)EKG improvement rate was 4.62[2.72， 7.84]. This systematic review showed that AMI was effective and safe for children′s VMC. In view of effective rate, EKG improvement rate and improving CKMB, there were great difference between two groups (P<0.00001).Conclusions AMI is effective and safe for children′s VMC;it can improve clinical effect rate and EKG improvement rate, decrease CKMB in blood for.However, the evidence is not strong because of low methodological quality of these literatures. To further evaluate the effect and safety of AMI for children′s VMC more rationally designed and strictly executed RCTs with large samples need to be made.

　　【Key words】 VMC/combined therapy of Chinese with western medicine; AMI/treatment application; EKG; ;methodology; children

　　病毒性心肌炎(viral myocarditis，VMC)是感染性心肌疾病的一个亚类，主要是病毒对心肌产生直接损伤或通过自身免疫反应引起心肌细胞变性、坏死或间质性炎症细胞浸润以及纤维渗出为主要病理变化的一种疾病[1]。本病在婴幼儿到老年人的各个年龄段均可发生，但以儿童和青少年发病率高。西医多采用包括营养心肌、抗脂质过氧化、抗感染、调节免疫、抗心律失常等一般疗法，目前尚无“特效治疗”[2]。

　　近年来，中药黄芪注射液(astragalus membranaceus injection，AMI)被中西医生广泛用于心肌炎的治疗。研究表明，黄芪内含黄芪皂苷、黄芪多糖、黄酮、γ氨基丁酸、微量元素(硒、锰、铁、钙等)等多种有效成分，具有抗病毒、改善心功能、免疫调节、抑制细胞内钙超载、稳定细胞膜、抗生物氧化、抗细胞凋亡等作用[3,4]，临床治疗VMC有效。为系统评价AMI的有效性和安全性，笔者收集了1979/2007国内外临床随机对照试验(RCT)文献，对其治疗小儿VMC临床疗效与安全性进行系统评价，为临床治疗提供参考依据。

　　1 资料与方法

　　1.1 文献纳入标准

　　同时满足以下条件的文献被纳入：(1)研究对象为VMC患儿。VMC诊断标准符合：①1994年威海会议修订小儿病毒性心肌炎诊断标准[5];②1999年昆明全国小儿心肌炎、心肌病学术会议小儿心肌炎、心肌病学术会议制定小儿病毒性心肌炎诊断标准[6]。(2)年龄1～16岁，性别、种族不限。(3)研究类型为临床RCT研究文献(包括发表和未发表)，不受语种限制。(4)干预措施：①试验组在西医常规治疗基础上加用AMI，静脉滴注给药，剂量不限;②对照组采用西医常规治疗。

　　1.2 文献排除标准

　　满足下列条件之一的文献均被排除：(1)非RCT;(2)除AMI外同时采用其他中药制剂;(3)与AMI具有相似药理作用的药物、可能引起效用叠加的非常规制剂(如牛磺酸、干扰素、丙种球蛋白等);(4)样本例数少于20例。

　　1.3 观察指标

　　(1)主要观察指标:临床总有效率、不良反应发生率;(2)次要观察指标:心肌酶、心电图、心功能。

　　1.4 文献检索策略

　　1.4.1 数据库

　　Cochrane图书馆临床对照试验数据库(2007年第4期)、Pubmed数据库(200712)、中国期刊全文数据库CNKI(1979/2007)、中文科技期刊数据VIP(1980/2007)。

　　1.4.2 中英文检索式

　　(1)英文检索式“astragalus membranaceus AND astragalus membranaceus injection”“viral myocarditis OR children viral myocarditis”“clinical study OR clinical trail AND randomized controlled trail”;(2)中文检索式“黄芪注射液，病毒性心肌炎，临床研究”。此外，手工检索所有试验的参考文献，相关学术会议论文集，向厂家收集未发表的临床研究资料并手工检索全国危重病急救医学学术会议论文集(2004年)、世界中西医结合大会论文摘要集。

　　1.4.3 原文获取途径

　　(1)检索电子期刊全文数据库获取;(2)直接给作者写信索取。

　　1.5 文献质量评价方法

　　1.5.1 纳入和排除文献

　　由2名评价者在对作者和单位等情况不知晓的条件下完成。评价者按照检索策略独立完成初步检索，独立核对文献摘要，同时对入选文献的设计、实施和分析过程进行再评价。2名评价者有分歧时，通过讨论决定。

　　1.5.2 资料提取

　　(1)一般信息：编号、评价者、文献题目、作者及联系方式、原始文献出处、语种、是否有资助、样本量及随机化方法;(2)研究对象的一般情况：性别、年龄;(3)干预措施：所用药物剂量和生产厂家;(4)临床主要观察指标和次要观察指标。

　　1.5.3 临床试验质量评价

　　对纳入RCT文献方法学的质量评价采用Jadad[7]评分法。内容包括随机方法是否正确、是否采用盲法、是否做到分配隐藏、有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析。若评分在3～5分，发生偏倚的可能性最低，为高质量文献;若评分在0～2分，则该研究存在相应偏倚的高度可能性，为低质量文献。由2名评价者独立检索并提取资料，意见不一致时通过讨论解决。

　　1.5.4 偏倚状况分析

　　采用Egger′s回归和漏斗图检验是否存在发表偏倚。

　　1.6 统计学方法

　　应用RevMan 4.2.10软件进行Meta分析，将资料进行定量综合。首先采用χ2检验进行异质性检验(检验水准为α=0.05)，若研究间无统计学异质性，以固定效应模型进行数据合并分析，若研究间存在统计学异质性，明确异质性来源，合并分析时采用随机效应模型表达。计数资料采用比值比(relative risk，RR)，计量资料采用加权均数差值(weighted mean difference，WMD)作为合并统计量，二者均以95% CI表示。采用漏斗图分析潜在的发表偏倚。

　　2 结果

　　2.1 一般情况

　　共检出相关文献291篇，其中中文文献280篇，英文文献11篇。通过阅读文题、摘要信息筛除包括综述、经验报道、动物实验、合并其他中西药物试验、重复发表等在内文献117篇，174篇文献经初筛纳入，均为中文文献。进一步阅读全文，排除非小儿VMC临床研究111篇、非RCT试验11篇、半RCT 2篇、临床实验研究2篇、不符合小儿VMC诊断标准6篇、样本含量过小6篇、剂型不符2篇、合并其他中西药物10篇、重复发表1篇、对照措施不符1篇，共计152篇。最终22篇RCT文献被纳入本系统评价[829]。所有纳入研究均在国内进行，无临床多中心协作研究。22项研究共纳入患者1 781例，其中试验组934例，对照组847例，平均样本数为80.95例。患儿年龄最小1岁，最大16岁;男性876例(49.19%)略少于女性905例。全部研究均提及符合小儿VMC诊断标准，其中符合1999年的标准16篇[911，1321，2325，28]，符合1994年的标准4篇[12，26，27，29]，未明确2篇[8,22]。22项研究均在西医常规治疗的基础上加AMI。22项研究均未述及病例脱落、剔除标准及随访情况。纳入文献的基本情况见表1。表1 纳入22项RCT研究的基本情况第一作者发表

　　2.2 文献质量

　　22项研究均提及随机分组，除2项研究提到采用抽签法[20]、随机数字表法[28]，其余20项研究均未明确采用何种随机方法。所有试验随机方案是否隐藏均不详。除1项研究[16]采用单盲法，其余均未采用盲法。所有研究均未报道脱落、剔除情况。9项研究未述及是否发生不良反应[1417，2426，28，29]，1项研究[22]报道发生口腔炎，其余均未发生不良反应。按照Jadad的量表质量评价标准对每项研究的方法学质量进行评价，除3项研究[16，20，28]为2分外，其余19项研究均为1分，22项研究均属低质量文献。纳入研究的文献质量评价见表2。表2 纳入研究的文献质量评价一览表对报道AMI治疗小儿VMC临床总有效率的21篇文献[810，1229]进行Egger′s回归分析，并绘制漏斗图，图形显示不对称分布，提示可能存在发表偏倚及方法学质量低下，发表偏倚提示阴性结果试验可能未发表，也可能与试验组及对照组采用的药物种类、剂量及疗程的不同，以及样本量偏小等有关，见图1。图1 发表偏倚的漏斗图

　　2.3 临床总有效率

　　除1项研究[11]外，21项研究(894/807)均报道了AMI治疗小儿VMC的临床疗效，其中9项研究分治愈、显效、有效、无效4级判断疗效[9，1214，17，20，21，23，24]，余12项研究分治愈、有效、无效3级判断疗效，以有效(治愈+显效+有效)、无效为指标[8，10，15，16，18，19，22，2529]。异质性检验，χ2=5.56，P=1.00，21项研究间具有同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，RR=4.53(95% CI：3.33～6.17，提示AMI的临床总有效率较对照组明显提高，差异有统计学意义(Z=9.60，P<0.000 01)。见图2。

　　2.4 肌酸激酶同工酶(CKMB) 7项研究[9，11，12，16，17，26，29](342/322)报道CKMB测定值。异质性检验，χ2=77.48，P<0.000 01，研究间具有异质性，采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示，WMD=-10.19(95% CI：-14.02～-6.36)，提示AMI治疗后小儿血中CKMB较对照组明显降低，差异有统计学意义(Z=5.22，P<0.000 01)。见图3。

　　2.5 心电图改善率

　　7项研究[10，11，16，20，22，24，25](302/264)报道AMI治疗后的心电图改善情况。异质性检验，χ2=4.06，P=0.67，研究间具有同质性，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，RR=4.47(95% CI：2.73～7.31)，提示AMI在提高患儿心电图改善率方面优于对照组，差异有统计学意义(Z=5.97，P<0.000 01)。见图4。图2 AMI治疗小儿VMC临床总有效率的Meta分析图3 AMI治疗后小儿VMC血清CKMB的Meta分析图4 AMI治疗小儿VMC心电图改善率的Meta分析

　　2.6 射血分数

　　1项研究[19](44/39)报道了心功能射血分数的资料。Meta分析结果显示，WMD=2.30(95% CI：-3.22～7.82)，提示AMI对于心功能指标的改善与对照组比较差异无统计学意义(Z=0.82，P=0.41)。

　　2.7 不良反应发生率

　　1项研究[22](23/20)报道应用西医常规治疗加AMI治疗小儿VMC 8 d后，1例患儿出现口腔炎，停药后消失，未影响治疗。Meta分析结果显示，RR=2.73(95%CI：0.11～74.92)，提示不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义(Z=0.61，P=0.55)。

　　3 讨论

　　3.1 文献质量和证据强度

　　鉴于纳入评价的22篇研究报告均为国内文献，其中仅2项研究报告有具体随机分配方法，1项研究采用单盲法，均未说明随机隐藏，也未报告病例脱落和剔除情况，试验方法学质量普遍不高，按Jadad评分均属于低质量文献，不能防止研究者或受试者的选择性偏倚、测量性偏倚和主观偏倚，且漏斗图分析提示存在发表偏倚，这在一定程度上影响了研究结果的可靠性。9篇文献未对不良反应情况进行报告，也影响了安全性评价结论。因此，本次评价属于初步结论，要进一步验证该疗法的疗效及安全性，尚需进行设计合理、执行严格、多中心大样本且随访时间足够的RCT予以证实。

　　3.2 AMI治疗小儿VMC的疗效

　　Meta分析结果提示，VMC患儿在西医常规治疗基础上加用AMI治疗2～4周，与单纯西医常规治疗比较，其总有效率既有统计学意义，又有临床意义，且95% CI具有较好精密度，提示在西医常规治疗基础上加用AMI，在临床总有效率、心电图改善率、心肌酶CKMB降低方面，均优于西医常规治疗的对照组。敏感性分析提示，临床总有效率、心电图改善率的Meta分析中逐一排除某研究重新进行分析的结果与未排除前的结果比较，改变不明显，评价结果比较稳定;仅CKMB的分析结果仍存在异质性，究其原因与各试验机构采用不同检测设备及方法、实验室检测指标的参考值范围未统一等因素有关。

　　3.3 AMI治疗小儿VMC的安全性

　　本次评价的22项研究中，有13项研究(485/449)报道了不良反应发生情况，仅有1例发生口腔炎，停药后自行消失，未因此退出试验者，提示该疗法治疗小儿VMC安全性较好。

　　3.4 本Meta分析的不足之处和局限性

　　纳入研究质量较低是影响本次系统评价结论的一个最重要原因：(1)多数研究随机方法不明确，均未述及随机分组方案隐藏;(2)多数研究无病例排除标准，所有研究均无病例脱落及剔除标准;(3)仅1项研究采用了单盲法，且无盲法方案介绍;其他研究均未采用盲法;(4)所有试验均未介绍研究者及患者依从性情况;(5)所有研究随访时间不明确;(6)所有研究均未进行样本数估算;(7)统计分析均未进行可信区间估计。此外，某些因素(如受试者基线状况及药物用量、疗程、实验室检测手段等)存在不完全一致的情况，且这些因素数据或不全或难以量化，最终无法定量分析，增加了本次研究出现异质性的可能性。

　　3.5 结论

　　与对照组比较，AMI可明显提高患儿临床总有效率、心电图改善率，降低血清CKMB，且临床安全性较好。本系统评价无利益冲突。

【参考文献】
  　[1] 王航雁.儿童病毒性心肌炎的流行病学、病原与病理生理[J].人民军医，2003，46(11):667668.

　　[2] 杨英珍.病毒性心肌炎[M].上海:上海科学技术出版社，1991：145.

　　[3] 暴宪斌，沈俊兰.黄芪的药理作用及临床研究进展[J].山西中医，2006，10(6):4849.

　　[4] 霍根红.黄芪心血管药理作用研究进展[J].河南中医学院学报，2007，1(1):8688.

　　[5] 李家宜.小儿病毒性心肌炎诊断标准[J].中国实用儿科杂志，1996，11(5):316.

　　[6] 中华医学会儿科学分会心血管学组，中华儿科杂志编辑委员会.病毒性心肌炎诊断标准(修订草案)[J].中华儿科杂志，2000，38(2):75.

　　[7] Jadad AR，Moore A，Carrol D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary[J].Control Clin Trials，1996，17(1):112.

　　[8] 罗悦性，张志华.黄芪注射液及大剂量维生素C治疗病毒性心肌炎32例疗效观察[J].邯郸医学高等专科学校学报，2005，18(5):427428.

　　[9] 谢红，谢晓丽.黄芪注射液治疗小儿病毒性心肌炎临床观察[J].川北医学院学报，2004，19(2):7778.

　　[10] 蒋宝凤，王霞.黄芪注射液为主治疗小儿急性病毒性心肌炎40例[J].山东中医杂志，2002，21(10):611612.

　　[11] 彭拥军.黄芪注射液佐治小儿病毒性心肌炎疗效观察[J].儿科药学杂志，2006，12(2):3031.

　　[12] 董新华.黄芪注射液治疗病毒性心肌炎疗效观察[J].中国中医急症，2006，15(4):380381.

　　[13] 吴茜，罗放灵.黄芪注射液治疗病毒性心肌炎76例[J].中国基层医药，2002，9(12