肺癌CT表现的病理学及分子生物学基础

作者：陈军　综述

【关键词】  肺癌

　　近年来，世界各地肺癌的发病率和死亡率急剧上升，已成为威胁人类健康的重要杀手。CT是临床上常用的肺部疾病检查方法，对肺癌有较高的诊断正确率。从病理及分子生物学基础上认识肺癌，有助于从根本上解释肺癌影像学表现，并与肺部良性肿瘤相鉴别。

　　一、常见肺癌CT表现及其病理学基础

　　原发性支气管肺癌，简称肺癌，起源于支气管黏膜上皮。根据其发生部位分为①中心型 ②周围型 ③细支气管肺泡癌。有人从临床角度，把肺癌分为2大类：①非小细胞肺癌（NSCLC），包括鳞癌、大细胞癌、腺癌、肺泡细胞癌，此类肺癌无神经内分泌功能；②小细胞肺癌（SCLC），有神经内分泌功能，常早期转移。

　　中央型肺癌是由于癌细胞在主支气管或叶支气管内生长，其生长方式是一方面向管内生长，造成管腔狭窄、阻塞，出现三阻征（阻塞性肺气肿、肺炎、肺不张），另一方面向管壁外生长，并侵犯淋巴结，造成肺门肿块。肺癌可呈分叶状或出现毛刺，其病理基础主要是肿瘤侵袭性生长时伴有淋巴管浸润及间质的纤维化反应[1]。CT基本征象是支气管壁增厚。韩英[2]等就中央型肺癌支气管壁增厚测量支气管壁厚度(T)及管壁增厚长度（L），计算出T/L比值为0.64，T/L有非常显著性差异（P<0.01）。

　　周围型肺癌主要表现为弧立的肺内结节或肿块。CT平扫其边缘征象通常表现为较特征性的分叶征、毛刺征、棘突等。由于肿瘤细胞生长速度不均衡及邻近支气管或血管局限性地阻碍瘤细胞发展而形成分叶征，其反映了病变生长特点，但尚不能作为鉴别病变良、恶性，从而判断病变恶性程度的可靠指标。深分叶、短毛刺及棘突联系起来分析对周围型肺癌CT诊断价值大。短毛刺和棘突多由于癌组织同邻近肺实质延伸和浸润，邻近支气管血管鞘受累，肿瘤在淋巴道内蔓延而形成。短毛刺和棘突的出现往往提示病变有较强的浸润和转移能力。许多研究认为棘突征只见于肺癌。内部征象中，空泡征和含气细支气管征是肺癌有价值的征象，癌性空洞及钙化亦可见。周围征象中胸膜凹陷的形成是由于小叶间隔增厚，外围血管受阻引起的纤维化以及肿瘤细胞侵犯淋巴道和胸膜所致，此征出现提示肿瘤具有较强的侵袭力和转移潜能。

　　周围型肺癌CT增强扫描增强幅度大多在20-60Hu，许多资料表明，肺癌有支气管动脉和肺动脉双重供血，为富血供病灶。高密度点条征即肿瘤内部点条状血管强化，周永生[3]等发现周围型肺癌63例中27例出现此征，而所有良性结节（26例）均未见此征象。CT一病理对照证实该征象是由于癌肿内较大血管充盈对比剂所致。而模糊绒毛征CT上多位于瘤体胸膜侧，呈片状或楔形模糊影，增强时呈均匀或不均匀强化，此征不会引起胸膜改变，病理改变为瘤体组织直接压迫或阻塞肺静脉、淋巴管回流所致，而毛刺靠近且侵犯胸膜时常引起胸膜粘连、增厚。许开喜[4]等报道该征诊断恶性病变的特异性为76.2%，据王健等报道则高达94%。

　　李润明[5]等将细支气道肺泡癌(BAC)分为单发型（单发结节和单发段、叶实变）、多发型（多发弥漫结节和多发肺叶、段实变），认为段、叶实变是由单发结节或肺的外围腺泡性结节实变逐渐发展而来，但其病变范围仍然较局限，此分型与传统分型一致，且充分反映BAC影像学上发展演变规律，有利于指导临床治疗、判断预后。

　　二、肺癌CT表现的分子生物学基础

　　许多研究表明，分子生物学因素决定肿瘤的生长方式、形态特征、恶性程度、复发和转移等生物学行为，而由肿瘤生物学行为所决定的肿瘤大体病理形态改变是影像学表现的基础。因此，探讨肺癌影像学表现与其分子生物学之间的内在联系具有一定的理论基础。

　　（一）癌基因

　　1. Υas基因：是最常见的癌基因，其编码蛋白ΥasP21具有与GTP结合和GTP酶活性，可作用于蛋白激酶改变细胞膜上的离子通道，是一个信号传递体，它在细胞生长过程中具有重要作用。Υas基因的过量表达不能抑制细胞间信号传递系统，导致细胞分裂失控而转化，因此，ΥasP21改变是细胞癌变的重要信号。罗良平[6]等研究显示外围型 NSCLC影像学表现中肿块毛刺征和三级支气管受累与其癌细胞中ΥasP21的表达密切相关，而分叶征及胸膜凹陷征及肺门纵隔淋巴结肿大的出现与ΥasP21的表达无明显相关。表明影像学检查在判断肺癌恶性程度及预后等方面是有重要的意义。

　　2. P16基因：位于人类9号染色体的P21区域，由3个外显子组成。恶性肿瘤中P16基因的缺失/突变绝大多数发生在第2外显子上。曹阳[7]等研究显示有短毛刺、棘突、空泡征、胸膜凹陷、灶周短线影的鳞癌和腺癌P16exon2缺失率/突变率明显高于无以上征象者。具有棘突者P16缺失率/突变率明显提高，是周围型肺鳞癌和腺癌最有诊断价值的征象。还指出钙化不再是良性病变的特征性表现，出现点状或不定型钙化高度提示恶性可能，但尚需综合其他征象共同分析。有文献[8]报告在SCLC中未发现有P16基因的改变，其原因尚无定论。

　　（二）

　　2.2 血管内皮生长因子(VEGF)

　　人类VEGF基因位于6P21.3，由8个外显子和7个内含子构成。通常VEGF的表达以VEGF124、165为主，多集中在肿瘤血管周围的肿瘤细胞，VEGF206在血管化组织中高表达。VEGF选择性地作用于内皮细胞上的受体产生生物学效应。VEGF是诱导肿瘤血管形成作用最强、特异性最高的调控因子，具有较强的生物活性。一些研究证实，消化道肿瘤、膀胱癌、造血系统肿瘤等都存在VEGF过度表达，且VEGF与肿瘤的血道、淋巴转移密切相关。

　　秦乃姗[9]等就小肺癌CT扫描增强程度与肿瘤VEGF含量相关性研究表明肿瘤组织产生的VEGF不仅可以促进肿瘤血管生成，还可以使管壁通透性增加，从而使大量对比剂进入血管外间质，使组织明显强化，而结核与错构瘤中无VEGF表达。VEGF的大量表达是恶性肿瘤所特有的。夏平[10]等研究还表明血管生成在肿瘤的转移中起着关键作用，而且直接影响肿瘤的淋巴结转移，尤其对CT扫描阴性淋巴结转移的评价。

　　（三） 血清肿瘤标志物及其它

　　1. 神经元特异性烯醇化酶（NSE）：由两个γ亚单位组成的烯醇化酶，仅存于神经细胞、神经内分泌细胞及APUD瘤中。肺部肿瘤中，SCLC因含有神经内分泌细胞而NSE含量增多，是SCLC最有诊断价值的标志物，可达正常肺组织的3~5倍。有人报道[11]NSE对肺癌的特异性可达100%。
胡春峰[12]等检测的40例SCLC血清中，NSE阳性率为72.5%,（29/40），NSE阳性率随SCLC肿块增大，深分叶征的出现，肺门及纵隔淋巴结增大有增加趋势（P<0.05），而与毛刺征、阻塞性肺炎及肺不张无相关性（P>0.05）。CT与NSE二者联用诊断的准确率为87.5%。有人报道[13]随着SCLC患者血中NSE水平升高，治疗的缓解率低，生存期短，表明二者联用更能揭示病情进展状况，有利于诊断和治疗。近年刘雨成[14]等研究得出CT扫描结合3项肿瘤标志物（CEA、NSE、LTA）联合检测能提高肺癌诊断的正确率。

　　2. ABH(0)血型抗原(BGA)：是存在于正常人红细胞膜上及各种组织上皮及内皮细胞上的同种异体抗原，它在细胞间及细胞与细胞外基质的相互作用中起着重要作用。细胞BGA 表达减少或丧失，使细胞间相互作用减弱，细胞的免疫原性发生变化，因而肿瘤细胞容易脱落、转移，恶性程度明显增高，预后较差。赵欣[15]等对72例周围型NSCLC的CT征象与BGA表达关系研究显示：肺癌瘤体>3cm，含气支气管征、空泡征、胸膜受累胸膜外脂肪线消失、肿瘤强化曲线及纵隔淋巴结增大与肿瘤BGA表达有关，并指出周围型肺癌动态增强曲线的变化是否能反映肿瘤的恶性度并为评估预后提供可靠的信息，有待进一步研究探讨。

　　3. 增殖细胞核抗原(PCNA)：是真核细胞DNA聚合酶δ的辅助蛋白，在DNA复制中起重要作用，可作为评价细胞增殖状态和恶性程度的重要指标。路晓东[16]等研究表明最大直径>3cm的肺腺癌PCNA过度表达率高于最大直径≤ 3cm的肿瘤。出现深分叶征、棘突征的肿瘤PCNA过度表达率明显高于无此征象的肿瘤，而有无毛刺征、胸膜凹陷征者PCNA过度表达率的差异无显著性。周围型肺癌的强化程度与PCNA的过度表达有明显的相关性，明显强化者有更强的增殖能力及更高的恶性程度。

　　有专家还就MMPS、nm23表达与肺癌侵袭转移影像学表现相关性进行着研究。随着人类基因组计划的快速发展和肿瘤基因组计划的顺利实施，将分子生物学与影像学结合起来是发展的趋势。从更微观的角度来揭示宏观的影像学表现，更能提高对疾病的认识和诊断水平。愿更多的研究成果造福人类。

【参考文献】
  　　1. 潘纪戌，张国桢，蔡祖龙，等.胸部CT鉴别诊断学.北京:科学技术出版社，2003. 95

　　2. 韩英,马大庆，周新华，等.支气管壁增厚在中央型肺癌诊断与鉴别诊断中的价值.临床放射学杂志，2004, 23(3):201

　　3. 周永生，张承惠. CT增强扫描高密度点条征在周围型肺癌诊断中的意义.临床放射学杂志，2001,20(3):188

　　4. 许开喜，邓建林. 模糊绒毛征在CT诊断周围型肺癌中的价值.临床放射学杂志，2002，21(1):78-79.

　　5. 李润明，王丽华，李映南.细支气管肺泡癌的影像学分型及动态变化.实用放射学杂志，2003，19(5):424-425

　　6. 罗良平，陈金诚，张缨，等，外围型非小细胞肺癌影像学表现与其癌细胞γasP21表达的关系探讨.临床放射学杂志，2002,21(9):654-685.

　　7. 曹阳，白人驹，于铁链,等.P16缺失/突变与周围型肺癌CT及病理的相关性研究.临床放射学杂志，2002，21(7):515-518

　　8. Kim SK,Ro JY,Kemp BL,et al.Indentification of three distinct tumor suppressor loci on the short arm of chromosome 9 in small Cell lung Cancer. Cancer Res,1997,57:400

　　9. 秦乃姗，蒋学祥，黄可,等.小肺癌CT扫描增强程度与肿瘤VEGF含量相关性研究.临床放射学杂志，2002，21(1):38-40

　　10. 夏平，王绪，郝敬明,等.CT增强扫描在评价NSCLC血管生成中的临床意义.实用放射学杂志，2003，19(4):308

　　11. Seemann MD,Beinert T,Furst H et al.An evaluation of the tumor markers,carcinoembryonic antigen(CEA),Cytokeratin marker(Cyfra21-1) and neuron-specific enolase(NSE) in the differentiation of malignant from benign Solitary lesion. lung Cancer,1999,26:149

　　12. 胡春峰,徐凯,王绪.CT扫描和外围血NSE检测对小细胞肺癌的诊断价值.临床放射学杂志，2002,21(7):519-521

　　13. Shibayama T,Ueoka H,Nishii K,et al.Complementary roles of progastrin-releasing peptide(ProGRP)and neuron specific enolase(NSE)in diagnosis and prognosis of small-cell lung cancer(SCLC).Lung Cancer,2001,32:61

　　14. 刘雨成,徐春玲,苗重昌,等.肺弧立性病变CT诊断与肿瘤标志物检测联合诊断的价值.上海医学影像， 2005，14(1):37

　　15. 赵欣,曾纪珍,周晓琳,等.周围型非小细胞肺癌的CT征象与ABH(O)血型抗原表达的相关性研究.临床放射学杂志，2001，20(8):594-595.

　　16. 路晓东,林吉征,王振光,等.周围型肺腺癌的CT、病理表现与增殖细胞核抗原(PCNA)表达的相关性研究.临床放射学杂志，2004，23(3):212-213.