【摘要】  类风湿关节炎是一种表现为慢性多关节炎并易致关节破坏和畸形的自身免疫病。本文检索近年来PubMed上发表的、有关TNFα抑制药等生物制剂治疗RA的随机对照试验，并对严重感染的发生风险及预防情况进行分析。虽然各临床试验并未得出一致结论，但多数研究及荟萃分析显示英夫利昔与阿达木单抗能增加RA患者严重感染的风险，尤其是与MTX联合使用时。结核感染是使用抗TNFα单抗时不容忽视的问题。

【关键词】  类风湿关节炎;肿瘤坏死因子α;生物制剂

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种表现为慢性多关节炎并易致关节破坏和畸形的自身免疫病。近几年来，治疗RA的生物制剂不断涌现，并获得了良好的临床疗效，但不良反应(尤其是有生命危险、需住院或需静脉用抗生素治疗的严重感染)引起了风湿科医师的关注。目前，已批准用于RA治疗的生物制剂主要针对肿瘤坏死因子(TNF)α、白细胞介素(IL)1、B淋巴细胞和T淋巴细胞，它们诱发RA严重感染的概率及程度如何?临床医生如何规避它们导致的严重感染?本文对这些问题进行综述。

　　1 生物制剂致严重感染状况

　　1.1 抗TNFα制剂

　　TNFα抑制药是治疗RA最常使用的生物制剂。目前，抗TNFα生物制剂主要包括依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)3种。依那西普是一种完全人源化的重组可溶性TNFα受体二聚体与人IgG1 Fc段的融合蛋白，是美国食品药品管理局(FDA)批准单独或联合甲氨蝶呤(MTX)治疗RA的第一个生物制剂[1]。英夫利昔单抗是人/鼠嵌合型抗TNFα、IgG1κ同型链单克隆抗体，由人体恒定区和鼠类可变区组成，其中75%为人源化，25%为鼠源化[2]。阿达木单抗是完全人源化的抗TNFα单克隆抗体。对于这3种TNFα抑制药在治疗RA时的安全性问题进行了多个随机对照的临床试验，但结论并不完全一致，见表1。表1 TNFα抑制药治疗RA时严重感染的发生情况* 与联合治疗组相比，P<0.05 ** 与MTX组相比，P<0.05

　　多数的依那西普治疗RA长期安全性研究显示，与MTX相比，依那西普不增加严重感染的发生率，且结核感染的报道较少。在一项为期2年、对632例早期RA患者的研究发现，MTX、依那西普10mg或25mg治疗组患者发生严重感染的概率相似，分别为4.1%、2.4%和3.4%。无1例出现结核和机会性感染[3]。另一项为期1年的随机双盲对照试验证实，MTX、依那西普与联合治疗组发生感染(分别为64%、59%和67%)及严重感染(均为4%)的概率也相似，联合治疗组未增加感染及严重感染事件的发生，且无1例出现结核和机会性感染[4]。

　　对比研究发现，阿达木单抗治疗时严重感染的发生率明显高于安慰剂。一项为期两年、对早期进展性RA患者的研究表明[5]，虽然感染总发生率在MTX组、阿达木单抗40mg组及联合治疗组间无明显差异，但严重感染的发生率在联合治疗组明显高于单用阿达木组，其中肺炎是最常见的感染类型，联合治疗组还出现了1例结核。Keystone EC等[6]对活动性RA患者进行为期52周的研究显示，与单用MTX组相比，阿达木联合MTX组发生严重感染的概率明显增高(P<0.05)，但是进一步分析发现，仅在阿达木单抗40mg联合MTX组发生严重感染的概率明显增高(P<0.01)，且结核、肺组织胞浆菌病和带状疱疹均发生在该组，而阿达木单抗20mg联合MTX组发生严重感染无明显增高。

　　Lipsky PE[7，8]对比了单用MTX和不同剂量英夫利西(3mg·kg-1或10mg·kg-1)联合MTX治疗428例RA的感染发生率发现，不管是第1年末还是第2年末，3组间均无明显差别，但是进一步分析低剂量长周期组发生严重感染的机率明显低于其他各组。St Clair EW等也进行了一项为期54周共1040例RA的类似研究显示，英夫利昔(3mg·kg-1或6mg·kg-1)联合MTX组发生严重感染的概率明显高于单用MTX者，两种剂量的英夫利昔联合MTX组之间无明显差异，出现活动性肺结核的4例患者均来自英夫利昔治疗组[9]。上述两项研究的结果不一致可能与样本量、剂量及英夫利西使用方法不同有关。荟萃分析显示，不管哪种抗TNF单克隆抗体(英夫利昔或阿达木单抗)治疗RA，均可能增加严重感染的发生风险，总体OR为2.0(95%CI为1.3～3.1，P<0.01)，高剂量组和低剂量组发生风险均高于对照组，OR(95%CI)分别为2.3(1.5～3.6)和1.8(1.1～3.8)，高剂量组又高于低剂量组(OR为1.4，95%CI为1.0～2.0)[10]。

　　在3种抗TNFα生物制剂中，英夫利昔与阿达木单抗能增加RA患者严重感染的风险，而依那西普的安全性优于这两种单抗，这可能与依那西普和TNFα的结合力较低，中和能力较差有关。

　　1.2 IL1受体抑制药

　　anakinra是目前为止唯一被FDA批准用于治疗RA的直接抑制IL1活性的人重组IL1Ra，其治疗RA时引起严重感染的情况见表2。表2 anakinra，利妥昔及阿巴西普治疗RA时严重感染的的发生情况　* 与安慰剂相比，P<0.05 ** 与英夫利昔组相比，P<0.05

　　Fleischmann RM等对anakinra的安全性研究发现，严重感染的发生率在anakinra组要明显高于安慰剂组(分别为2.1%和0.4%，P<0.05)，且曾经用过激素的患者发生严重感染的概率明显高于未使用激素者，肺炎和蜂窝织炎是最常见的严重感染类型[11]。而另一项为期24周的活动性RA患者研究显示，MTX组和MTX联合anakinra 100mg治疗组发生感染(分别为33%和26%)和严重感染(均为0.8%)的概率相似[12]。Salliot C等对4项随机对照研究的荟萃分析显示，与传统抗风湿药或安慰剂相比，anakinra不增加RA严重感染的风险(OR为2.75，95%CI为0.90～8.35，P>0.05)，尽管高剂量anakinra组发生严重感染风险的概率明显高于低剂量组和对照组，OR(95%CI)分别为9.63(1.31～70.91)，3.40(1.11～10.46)，但剔除伴发严重疾病的影响因素后，差异均无统计学意义[13]。

　　1.3 抗B细胞特异性生物制剂

　　利妥昔单抗(rituximab)是人/鼠嵌合抗CD20的单克隆抗体，包含人IgG1和鼠可变区的Kappa恒定区。利妥昔单抗能暂时性、选择性地大量拮抗CD20+B细胞亚群，于2006年被FDA批准用于治疗RA。有关其治疗RA时发生严重感染风险的随机对照试验，见表2。

　　Ⅲ期临床实验的最初24周研究显示，MTX-利妥昔单抗组与MTX-安慰剂组发生严重感染的概率相似(分别为2.3%和1.4%)，无1例发生结核及机会性感染[14]。Keystone E等对不同疗程的利妥昔单抗治疗患者分析发现，严重感染的发生率随疗程的延长有增高趋势，接受1、2、3或4个疗程的发生率分别为每年4.1/100人、每年4.6/100人、每年6.3/100人和每年8.0/100人，但无1例出现结核、机会感染及病毒感染复发[15]。对3项利妥昔单抗随机对照试验的荟萃分析显示，与MTX相比，所有剂量的利妥昔单抗并不增加RA患者发生严重感染的风险[13]。

　　1.4 抗T细胞特异性生物制剂

　　阿巴西普(abatacept)是细胞毒性T淋巴细胞抗原-4与免疫球蛋白IgG1组成的可溶性融合蛋白，它通过与CD80和CD86结合而选择性抑制T细胞的活化。FDA已在2005年12月批准abatacept治疗RA。大多数随机对照研究显示abatacept治疗RA时严重感染的发生风险较低，见表2。

　　一项为期1年、共652例活动性RA的多中心、随机、双盲对照试验研究发现，虽然阿巴西普+MTX组发生严重感染的概率稍高于安慰剂+MTX组(分别为2.5%和0.9%)，但差异无统计学意义，且因严重感染而退出试验的比率在两组相似(均为0.5%)[16]。另一项为期1年的研究把对MTX疗效差的RA患者按3∶3∶2的比例分为阿巴西普+MTX组、英夫利昔+MTX组及安慰剂+MTX组，治疗第197天时，三组的感染发生率相似，严重感染的发生率在阿巴西普组稍低于英夫利昔组和安慰剂组(分别为1.3%、4.2%和2.7%)，但差异均无统计学意义，第365天时，阿巴西普组和英夫利昔组的感染发生率仍相似，但严重感染的发生率在英夫利昔组高于阿巴西普组(分别为8.5%和1.9%，P<0.01)，在试验中出现结核感染的2例患者及发生机会性感染的3例患者均来自英夫利昔组[17]。含5项临床试验的荟萃分析显示，与传统的抗风湿药或安慰剂相比，阿巴西普不增加RA患者严重感染的发生风险(OR为1.35，95%CI为0.78～2.32)[13]。

　　总之，虽然各临床试验并未得出一致结论，但多数研究及荟萃分析显示英夫利昔与阿达木单抗能增加RA患者严重感染的风险，尤其是在与MTX联合使用时。结核感染是使用抗TNFα单抗时不容忽视的问题。而依那西普、anakinra和阿巴西普与传统的病情改善药引发严重感染的概率相似，且结核感染发生较少。

　　2 生物制剂致严重感染的预防

　　生物制剂治疗RA时发生严重感染可能导致患者的预后不佳，甚至危及生命，临床上有必要对这种严重感染进行预防。

　　首先，在选择生物制剂时应对患者的一般情况进行评价，如患者的体质、年龄、免疫球蛋白水平、基础用药情况及合并症等。有研究显示B细胞缺失导致血清免疫球蛋白水平降低可能是利妥昔单抗增加严重感染风险的原因，用利妥昔单抗后血清中IgG或IgM降低的患者感染发生率明显升高[18]。另外，使用过激素或有严重并发症的患者发生严重感染的风险也明显升高。因此对免疫功能低下或有其他感染风险的患者应慎用或选择安全性较好的生物制剂，且在使用过程中要监控严重感染的发生。另外，在有效控制病情的情况下，宜尽量选用低剂量长间隔的用药法，Lipsky PE的研究提示低剂量长间隔用药法能降低生物制剂诱发的严重感染发生风险[7]。

　　生物制剂诱发结核感染问题已成为关注的焦点，不少生物制剂均有诱发结核感染的报道，尤其是英夫利西。我国是结核感染率较高的国家，因此，在使用生物制剂前应做结核感染的筛选实验，如结核菌素纯蛋白衍生物(purified protein derivative，PPD)试验、抗结核抗体或拍胸片等，在治疗过程中，监测胸片的变化，并避免与结核感染者相接触。

　　最后，在使用生物制剂期间，如果患者出现感染及严重感染的症状和体征，一方面，应及时停用可能导致严重感染的生物制剂，并在积极寻找和证实病原菌及行药敏试验同时，应经验性地预防抗感染治疗，以及早控制严重感染的扩散和加重。

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