2011年上半年美国FDA批准新药

　　中图分类号：R97 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2011)09-0465-03

　　2011年上半年，美国FDA共批准了16个新分子实体和4个新生物制剂，批准新药数与前几年同期相比有大幅提高。20个新药中包括精神神经系统用药3个、呼吸系统用药1个、内分泌和代谢系统用药1个、心脑血管系统用药1个、抗感染药物5个、抗肿瘤药物3个、胃肠道系统用药1个、免疫系统用药2个、诊断试剂2个和美容用药1个，其中大多数具首创性，临床地位重要，而新型抗抑郁药物盐酸维拉唑酮（vilazodone hydrochloride/Viibryd）、新型抗惊厥药物艾佐加滨（ezogabine/Potiga）、磷酸二酯酶-4抑制剂罗氟司特（roflumilast/Daliresp）、新型抗丙型肝炎病毒感染药物波塞瑞韦（boceprevir/Victrelis）和特拉瑞韦（telaprevir/Incivek）、雄激素生物合成抑制剂醋酸阿比特隆（abiraterong acetate/Zytiga）、新型系统性红斑狼疮治疗药物贝利目单抗（belimumab/Benlysta）和新型黑素瘤治疗药物伊匹目单抗（ipilimumab/Yervoy）因治疗益处显著，故它们的年销售额很可能在上市数年内即达到“巨型炸弹”级（＞10亿美元）水平，从而使相应领域的药品市场格局发生深刻和重大的变革。

　　1精神神经系统用药

　　1.1盐酸维拉唑酮片剂

　　由“临床数据”有限公司开发，2011年1月21日获得FDA批准，用于治疗成人严重抑郁症。盐酸维拉唑酮具有相对独特的作用机制，是现在全球范围内获准上市的第一个同时拥有选择性5-羟色胺再摄取抑制和5-羟色胺-1A受体部分激动活性药物，能增强中枢神经系统的5-羟色胺能活性。盐酸维拉唑酮治疗严重抑郁症安全、有效，不良反应谱与现有抗抑郁药物不同。盐酸维拉唑酮为一日1次口服用药，具体有10、20和40 mg/片3种剂量规格。

　　严重抑郁症的体征和症状包括情绪低落、对日常活动没有兴趣、体重和（或）食欲显著改变、失眠或睡眠过度、疲劳感、负罪感和（或）人生无价值感、思维迟钝、注意力不能集中以及存在自杀企图和（或）意念等，严重影响患者的工作、睡眠和学习能力以及生活的乐趣。严重抑郁症易于复发，但不同患者的症状表现并不一致，故有不同的治疗选择对临床至关重要。

　　在两项Ⅲ期、多中心、随机、双盲临床试验中，成人严重抑郁症患者分别接受盐酸维拉唑酮一日1次40 mg（经2周时间自10 mg/d递增至40 mg/d）或安慰剂治疗8周，结果显示盐酸维拉唑酮能较安慰剂显著改善以《蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评级量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）》总评分对基线的平均变化值衡量的抑郁症症状。

　　对合计包括2 177例严重抑郁症患者的各临床试验的安全性分析发现，盐酸维拉唑酮治疗的最常见（发生率≥5%且至少较安慰剂组高1倍）不良反应是腹泻（28%，安慰剂组为9%）、恶心（分别为23%和5%）、呕吐（5%和1%）和失眠（5%和2%）。盐酸维拉唑酮治疗8周不会引致体重增加，也无肝脏或心脏参数或生命体征异常的报告。盐酸维拉唑酮治疗的性功能障碍不良反应发生率较低，具体包括性欲降低（4%，安慰剂组为＜1%）、性高潮异常（分别为3%和0）、射精延迟（2%和0）和勃起功能障碍（2%和1%）。

　　1.2加巴喷丁酯（gabapentin enacarbil）缓释片Horizant

　　由GlaxoSmithKline公司和XenoPort有限公司合作开发，2011年4月6日获得FDA批准，用于治疗成人中至重度原发性不宁腿综合征。Horizant的推荐剂量方案为：每日下午5时随餐服用1剂600 mg。但Horizant不推荐用于需白天睡觉、夜间醒着的患者，也不推荐用于重度肾功能损害（肌酐廓清率＜30 mL/min）或血液透析患者。

　　不宁腿综合征亦称Ekbom病，是一种慢性神经病学疾病，以腿部不时出现不适感觉（如提拉感、瘙痒、麻刺感、烧灼感和疼痛等）、由此驱使移动腿而暂时缓解这些不适感觉为特征。不宁腿综合征的症状通常发生在患者不活动时、特别是在夜间和清晨最甚。有临床显著症状的不宁腿综合征在美国和西欧地区人群中的流行率估计在1.5%～2.7%间。

　　加巴喷丁酯是由XenoPort有限公司发现的一个新化学实体，口服后因能利用机体的营养物转运机制，故吸收率提高。加巴喷丁酯实为加巴喷丁的前体药物，口服吸收后会在体内转化成加巴喷丁，然后与特定类型的钙通道结合，但对其它常见受体没有亲和性。加巴喷丁酯治疗中至重度不宁腿综合征有效的精确作用机制尚不清楚。不过，因药动学性质不同，加巴喷丁酯并不能由其它加巴喷丁类药物简单替代，且其它加巴喷丁类药物均未获准治疗中至重度不宁腿综合征。

　　两项为期12周的Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照临床试验结果显示，Horizant能较安慰剂显著改善中至重度不宁腿综合征患者的症状。Horizant治疗的最常见不良反应是嗜睡/镇静（发生率20%，安慰剂组为6%）以及头晕（分别为13%和4%），它们均会损害患者的驾驶和操纵复杂机械的能力。

　　1.3艾佐加滨片剂

　　由Valeant制药国际有限公司和GlaxoSmithKline公司合作开发，2011年6月13日获得FDA批准，用于辅助治疗成人癫痫患者的癫痫部分发作。癫痫是一种神经病学疾病，而癫痫部分发作为成人癫痫患者最常发生的癫痫发作类型。艾佐加滨具有新型的作用机制，属脑中电压门控钾通道激活剂，被认为是经将神经元钾通道稳定在“开放”状态而减少神经系统的兴奋性、最终呈现抗惊厥效应的。

　　FDA是主要依据两项代号分别为RESTORE 1和RESTORE 2研究的关键性Ⅲ期和一项代号为“205研究”的Ⅱb期临床试验数据作出上述艾佐加滨批准决定的。这三项合计包括1 239例癫痫患者的对照研究结果显示，在原抗癫痫治疗方案中加用艾佐加滨600、900或1 200 mg/d均能较加用安慰剂显著提高癫痫部分发作频率减少≥50%的患者比例。

　　艾佐加滨治疗在关键性临床试验中的最常见不良反应（发生率≥5%且至少较安慰剂组高1倍）是头晕（23%，安慰剂为9%）、嗜睡（分别为22%和12%）、疲乏（15%和6%）、精神混乱（9%和3%）、震颤（8%和3%）、眩晕（8%和2%）、共济失调（7%和3%）、复视（7%和2%）、记忆损害（6%和3%）、注意力不集中（6%和1%）、虚弱（5%和2%）和视力模糊（5%和2%）。艾佐加滨治疗也可能引起尿潴留（0.9%，安慰剂为0.5%），后者通常发生在开始治疗后的前6个月内，临床上应注意监测用药者的泌尿学症状。艾佐加滨治疗还可能引起神经精神病学症状，包括精神混乱、幻觉和精神病症状，但一般都会在停药后1周内自行消退。

　　2呼吸系统用药罗氟司特片剂

　　由Nycomed公司开发，2011年2月28日获得FDA批准，用于治疗成人与慢性支气管炎相关且有疾病恶化史的严重慢性阻塞性肺病患者，以减少疾病恶化风险。罗氟司特为一日1次口服用药，是迄今在全球范围内获准上市的唯一一个选择性磷酸二酯酶-4抑制剂。罗氟司特属新型抗炎药物，作用机制虽未为人完全了解，但被认为与提高肺细胞内的环腺苷酸效应有关。罗氟司特为0.5 mg片剂，在美将由Forest制药公司负责销售。

　慢性阻塞性肺病是一种进行性的不可逆的肺病类型，主要症状包括呼吸短促、长期咳嗽和咳痰等。尽管有吸入长效支气管扩张剂等治疗药物，但慢性阻塞性肺病患者仍常经历严重的症状的突然发作（即疾病恶化），导致肺功能和健康状态下降，对生活质量产生显著的负面影响。据世界卫生组织估计，目前全球有8 000多万中至重度慢性阻塞性肺病患者。2005年，全球有300余万人死于慢性阻塞性肺病，占当年总死亡人数的近5%。世界卫生组织预测，除非各国紧急行动致力减少基础风险因子、尤其是控制吸烟，否则未来10年内死于慢性阻塞性肺病的患者数将提高30%以上。美国现有1 200多万人被诊断为慢性阻塞性肺病患者，另有1 200余万人可能罹患慢性阻塞性肺病。美国已诊出的严重慢性阻塞性肺病患者数达370多万人，其中3/4为慢性支气管炎患者（余为肺气肿患者）。

　　FDA是主要依据8项合计入选了9 394例成人受试者的随机、双盲、对照、平行组临床试验数据作出上述罗氟司特批准决定的。在此8项试验中，最关键的是两项为期1年的Ⅲ期“疾病恶化研究”。这两项研究共包括3 096例≥40岁的与慢性支气管炎相关且至少在上一年内有1次疾病恶化史的吸烟的严重慢性阻塞性肺病患者，他们在继续使用长效β-激动剂或短效抗毒蕈碱药物等支气管扩张剂治疗的基础上分别再接受罗氟司特一日1次口服0.5 mg或安慰剂治疗1年，共同主要疗效终点为中至重度疾病恶化（定义为需要使用全身用糖皮质激素和住院治疗、甚至因此死亡）率及肺功能变化。两项研究结果均证实，加用罗氟司特0.5 mg/d治疗能较安慰剂显著减少严重慢性阻塞性肺病患者的中至重度疾病恶化率（分别减少15%和18%）。罗氟司特治疗也显示能改善严重慢性阻塞性肺病患者的肺功能。

　　罗氟司特的耐受性通常很好，在8项临床试验中的最常见不良反应（发生率≥2%且高于安慰剂组）包括腹泻（10%，安慰剂组为3%）、体重下降（分别为8%和2%）、恶心（5%和1%）、头痛（4%和2%）、腰痛（3%和2%）、流感（3%和3%）、失眠（2%和1%）、头晕（2%和1%）和食欲降低（2%和0）。罗氟司特的大多数不良反应的严重程度都在轻至中度范围，并有主要发生在开始治疗的第1周内和多会随继续用药而消退的特点。罗氟司特治疗所致体重下降幅度可能较大，目前原因还不清楚。罗氟司特治疗也可能引起精神病学问题如心境、思维或行为变化、甚至产生自杀意念或行为，临床上必须密切监测相关体征和症状。

　　3内分泌和代谢系统用药利格列汀片剂（linagliptin/Tradjenta）

　　由Boehringer Ingelheim和Eli Lilly两公司合作开发，2011年5月2日获得FDA批准，用于辅助饮食和运动疗法改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。利格列汀以一日1次口服5 mg方案用药，可单用或再联用其它2型糖尿病治疗药物如甲福明（metformin）、磺酰脲类药物或吡格列酮（pioglitazone）。但利格列汀不应用于治疗1型糖尿病或糖尿病性酮酸中毒患者；联用胰岛素（insulin）的安全性和疗效亦还没有进行过临床研究。

　　利格列汀属二肽基肽酶-4抑制剂，系经抑制二肽基肽酶-4的活性而提高能够刺激餐后胰岛素释放的肠促胰岛素水平、最终呈现血糖水平控制作用的，是FDA迄今批准的仅有1种剂量规格（5 mg/片）的唯一一个抗糖尿病药物。利格列汀用药不需考虑进食因素的影响，用于肝或肾功能受损患者时也不必调整剂量。

　　FDA是主要依据一项合计包括约4 000例成人2型糖尿病患者的临床开发计划数据作出上述利格列汀批准决定的。该临床开发计划包含数项旨在评价利格列汀单用或再联用甲福明、格列美脲（glimepiride）或吡格列酮的随机、双盲、安慰剂对照试验，结果证实利格列汀单用时能较安慰剂显著降低2型糖尿病患者0.7个百分点的血红蛋白A1C值，联用甲福明、格列美脲、甲福明加格列美脲和吡格列酮时能分别较安慰剂显著降低2型糖尿病患者0.6、0.5、0.6和0.5个百分点的血红蛋白A1C值。

　　利格列汀单用或再联用甲福明、格列美脲或吡格列酮时也能较安慰剂显著降低2型糖尿病患者的空腹血糖水平；单用或再联用甲福明时还能较安慰剂显著降低2型糖尿病患者的餐后2 h血糖水平。利格列汀治疗的最常报告不良反应（发生率≥5%且高于安慰剂组）是鼻咽炎，其它不良反应为上呼吸道感染、肌痛和头痛。

　　4心脑血管系统用药阿齐沙坦酯片剂（azilsartan medoxomil/Edarbi）

　　由武田药品工业公司开发，2011年2月25日获得FDA批准，用于单用或再联用其它抗高血压药物治疗成人高血压。阿齐沙坦酯属血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，是经阻滞可致血管收缩的天然血管加压激素血管紧张素Ⅱ的作用而使血管处于松弛和开放状态、由此产生血压降低效果的。阿齐沙坦酯为一日1次口服用药，有40和80 mg/片两种剂量规格。阿齐沙坦酯的推荐剂量方案是80 mg/d，但正服用高剂量利尿药者可以40 mg/d开始用药。

　　FDA是主要依据7项合计包括5 900多例高血压患者的临床对照试验数据作出上述阿齐沙坦酯批准决定的。其中关键性的Ⅲ期研究显示，阿齐沙坦酯80 mg/d治疗降低诊所和以动态血压监测法测量的血压的疗效显著优于安慰剂以及两个常用且以最高获准剂量使用的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil/Benicar）40 mg/d和缬沙坦（valsartan/Diovan）320 mg/d。在一项Ⅲ期试验中，阿齐沙坦酯80和40 mg/d治疗组患者的24 h平均收缩压分别自基线降低14.3和13.2 mm Hg，而奥美沙坦酯40 mg/d和缬沙坦320 mg/d两组的相应指标值分别自基线降低11.7和10.0 mm Hg。

　　阿齐沙坦酯在临床试验中被观察到的不良反应与安慰剂组相似，发生率高于安慰剂组的常见不良反应仅有腹泻（2%，安慰剂组为0.5%）。阿齐沙坦酯用于肾受损患者时须监测肾功能，对老年患者亦需定期检测肾功能。

　　5抗感染药物

　　5.1多杀菌素（spinosad）0.9%局部用悬浮液Natroba

　　由ParaPRO有限公司开发，2011年1月18日获得FDA批准，用于治疗≥4岁儿童至成人的头虱侵染。Natroba须按处方指示正确使用，且应仅用于≥4岁儿童至成人头虱侵染患者的头皮或头发上。

　　头虱是一种可寄生在人的头、眉毛和睫毛上的寄生性昆虫，以每天数次吸食人的血液为生，但已知不会引致疾病。头虱通过爬行移动，故主要经由直接、密切的头与头接触传染，在儿童人群中的流行率最高，是美国学龄儿童的常见问题之一。

　　Natroba治疗头虱侵染的安全性和有效性已得到两项多中心、随机、活性药物对照试验的确认。在这两项试验中，总共有552例≥4岁的头虱侵染患者接受了Natroba的10 min治疗。如1周后仍见患者头上有活虱，则可进行第2次的Natroba治疗。研究结果证实，在最后1次Natroba治疗后14 d无虱患者的比例高达86%，而对照组的相应指标值为44%。

　　Natroba治疗的常见不良反应包括眼和皮肤发红或刺激感。但Natroba尚未在＜4岁患者中进行过研究。特别重要的是，因Natroba含有苯甲醇，所以不可用于婴儿。苯甲醇局部用于＜6月龄婴儿皮肤后可能导致产生严重的不良反应、甚至死亡。5.2波塞瑞韦胶囊

　　由Merck公司开发，2011年5月13日获得FDA批准，用于联合聚乙二醇化α-干扰素（peginterferon alfa）和利巴韦林（ribavirin）方案治疗≥18岁成人无既往治疗史或已经既往α-干扰素（interferon alfa）和利巴韦林方案治疗失败的呈代偿性肝病、包括已伴肝硬化的基因型为1的慢性丙型肝炎（CHC）患者。波塞瑞韦具有新型的作用机制，属丙型肝炎病毒（HCV）非结构蛋白3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，系经抑制这一关键的病毒酶而干扰HCV复制、最终呈现抗HCV作用的。因此，波塞瑞韦亦被称为“直接作用抗病毒药物”。相比之下，现CHC标准治疗药物聚乙二醇化α-干扰素-利巴韦林方案是主要通过增强机体对病毒的天然免疫应答而呈现抗病毒效力的。不过，该标准治疗方案治疗基因型1的CHC时仅能使约40%的患者达到持续病毒学应答，但加用波塞瑞韦后可提高50%以上的持续病毒学应答率。波塞瑞韦的剂量规格为200 mg/粒，推荐给药方案是每日3次、每次随餐口服800 mg。

　　FDA是主要依据两项合计包括近1 500例成人基因型为1的CHC患者的大型、国际性Ⅲ期多中心临床试验数据作出上述波塞瑞韦批准决定的。这两项试验代号分别为以已经既往治疗失败（包括复发和部分应答者，但排除完全无应答者）患者为对象的HCV RESPOND-2研究和以无既往治疗史患者为对象的HCV SPRINT-2研究，目的都是评价在聚乙二醇化α-干扰素-利巴韦林标准治疗方案中加用波塞瑞韦能否改善患者的持续病毒学应答率和缩短总治疗期的可能性。

　　在这两项关键试验中，所有患者均先接受由聚乙二醇化α2b-干扰素（每周1.5 mcg/kg）和利巴韦林研究剂量（600～1 400 mg/d）组成的联合方案的4周引导期治疗，然后治疗组患者再开始加用波塞瑞韦（每日3次、每次800 mg）治疗。每一试验中的患者都被随机分为3组：1）应答指导的治疗组。即定义治疗8周时已不能检出病毒（HCV RNA）患者为早期应答者，对他们缩短总治疗期。其中，对第8至第24周均未检出HCV RNA的无既往治疗史患者，总治疗期定为28周；对第8至第12周均未检出HCV RNA的已经既往治疗失败患者，总治疗期定为36周。2）48周治疗组。完成4周引导期治疗后再接受波塞瑞韦联合聚乙二醇化α2b-干扰素和利巴韦林治疗44周。3）对照组。完成4周引导期治疗后继续仅接受聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案治疗44周。但在HCV RESPOND-2研究中，所有治疗12周后仍可检出HCV RNA患者就此终止治疗；在HCV SPRINT-2研究中，所有治疗24周后仍可检出HCV RNA患者就此终止治疗

　　研究结果显示，在聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案中加用波塞瑞韦能较单用聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案达到显著更高的持续病毒学应答率。其中对已经既往治疗失败患者，加用波塞瑞韦可使应答指导的治疗组和48周治疗组的持续病毒学应答率提高1.7倍，分别达到59%（96/162）和66%（106/161），而对照组的相应指标值是23%（18/80）；应答指导的治疗组和48周治疗组的复发率分别为14%（16/111）和12%（14/121），而对照组的相应指标值是28%（7/25）。对无既往治疗史患者，加用波塞瑞韦可使应答指导的治疗组和48周治疗组的持续病毒学应答率提高0.7倍，分别达到63%（232/368）和66%（242/366），而对照组的相应指标值是38%（138/363）；应答指导的治疗组和48周治疗组的复发率分别为9%（24/257）和9%（24/265），而对照组的相应指标值是22%（39/176）。对更难于治疗的159例无既往治疗史的黑种人患者，加用波塞瑞韦也能显著提高应答指导的治疗组和48周治疗组的持续病毒学应答率，分别达42%（22/52）和53%（29/55），而对照组的相应指标值是23%（12/52）；应答指导的治疗组和48周治疗组的复发率分别为12%（3/25）和17%（6/35），而对照组的相应指标值是14%（2/14）。

　　研究发现，在4周引导期治疗中HCV RNA下降＞1 log患者，他们在接受波塞瑞韦联合聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案治疗后可较在4周引导期中HCV RNA下降＜1 log者更可能达到持续病毒学应答。研究还证实，在聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案中加用波塞瑞韦能较单用聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案大大提高早期应答者比例，而早期应答则意味着继续接受波塞瑞韦联合聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案治疗后更可能达到持续病毒学应答，且适宜短疗程治疗。即：早期应答是波塞瑞韦联合聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案治疗成功的一种预言因子。研究也显示，在聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案中加用波塞瑞韦治疗在4周引导期中HCV RNA下降＜1 log及在基线时已伴肝硬化的CHC患者的作用同样十分显著（持续病毒学应答率较单用聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案提高0.5倍以上）。

　　波塞瑞韦联合聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案和单用聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案两治疗组的严重不良反应发生率分别为11%和8%；因不良反应而中止治疗的患者比例分别为13%和12%且致中止治疗的不良反应相似；因不良反应导致任何治疗药物剂量调整（主要是聚乙二醇化α2b-干扰素和利巴韦林）的患者比例分别为39%和24%，导致药物剂量调整的最主要不良反应均是贫血。

　　波塞瑞韦联合聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案在治疗成人CHC患者的临床试验中的最常见不良反应（发生率＞35%）是疲劳、贫血、恶心、头痛和味觉障碍，其中疲劳、贫血、恶心和味觉障碍的发生率较单用聚乙二醇化α2b-干扰素-利巴韦林方案组高5个百分点。

　　5.3利匹韦林片剂（rilpivirine/Edurant）

　　由Centocor Ortho生物技术产品公司旗下Tibotec治疗学公司开发，2011年5月20日获得FDA批准，用于联合其它抗逆转录病毒药物治疗成人无既往治疗史的艾滋病毒（人免疫缺陷病毒-1，HIV-1）感染患者。利匹韦林属非核苷类逆转录酶抑制剂，经阻止病毒复制所必需的逆转录酶产生抗HIV-1作用。利匹韦林为25 mg片剂，推荐剂量方案是一日1次随餐口服1片。

　　FDA是主要依据两项国际性的Ⅲ期多中心、随机、双盲、活性药物对照临床试验的48周疗效和安全性数据以及一项Ⅱb期临床试验的96周安全性数据作出上述利匹韦林批准决定的。其中两项Ⅲ期试验的代号分别为ECHO和THRIVE研究，合计包括1 368例病毒载量（血浆HIV-1 RNA水平）＞5 000 copies/mL的成人无既往治疗史的HIV-1感染患者，比较了在背景方案中加用利匹韦林一日1次口服25 mg或另一个已获准上市的非核苷类逆转录酶抑制剂依非韦仑（efavirenz）一日1次口服600 mg的疗效和安全性。

　　对两项Ⅲ期试验的48周数据的合并分析证实，利匹韦林和依非韦仑两组中HIV-1病毒载量低于检测限（HIV-1 RNA＜50 copies/ mL）患者比例分别达83%和80%，病毒学失败率分别为13%和9%。亚组分析显示，对基线病毒载量＜100 000 copies/mL患者，利匹韦林和依非韦仑两组的病毒学失败率相似；但在基线病毒载量≥100 000 copies/mL患者中，利匹韦林组的病毒学失败率高于依非韦仑组。此外，研究还发现，利匹韦林组的病毒学失败患者更可能发展对非核苷类逆转录酶抑制剂的耐药性和交叉耐药性。

中华医学之家：http://www.xinxi85.com

投稿信箱：zhyxzj85@163.com

联系电话：029--85327298     主编QQ：693891972